BRCA1 és BRCA2

Tisztelt Kolléga!

 

       A Klinikai Biokémiai és Molekuláris Patológia Intézet Onkológiai Diagnosztikai  részlege 2003. szeptember 1-től új vizsgálatként bevezeti a BRCA1 gén 185delAG, T300G és 5382insC valamint a BRCA2 gén 6174delT mutációinak kimutatását, mely az örökletes emlő/ovárium tumorok genetikai hátterének tisztázásában nyújt segítséget.

       Mindkét tumorfajta esetében az egyik legjelentősebb rizikótényező a pozitív családi anamnézis. A emlő/ovárium tumoros családtagokkal nagy számban terhelt családok daganatos öröklődésmenetét analizálva az összes emlő/ovárium tumoros beteg kb. 5-10%-ában domináns öröklődéssel átadott emlő/ovárium tumorra hajlamosító géneket sikerült azonosítani.

       A legfontosabb ilyen gének a BRCA1 és BRCA2 melyek az örökletes esetek 20-50% ill. 10-30%-ában mutathatók ki, míg a ritkább ismert génmutációk (p53, PTEN) az esetek <1%-ért lehetnek felelősek.

       Bár a BRCA1 és BRCA2 fehérje szerkezete számottevően nem hasonlít egymásra, mindkét fehérje tumorszupresszor funkcióval bír. Szerepük van a DNS (kettősszál törések) javításának folyamatában ill. a sejt ciklus és a DNS rekombináció regulációjában.

       A familiáris emlő/ovárium carcinomás betegeknél leírt BRCA1 és 2 géneltérések általában olvasókeret eltolódást eredményező kisméretű deléciók vagy inzerciók ill. pontmutációk lehetnek. Az ismert mutációk száma közel 2000 a két gén esetében. A mutációk biológiai jelentőségét az adja, hogy igen nagy a penetranciájuk. Az emlőtumor kialakulásának valószínűsége 36-85%, míg az ovárium tumoré 16-60% közötti a mutáció hordozók között. Fokozott a vastagbél tumor (70 éves korra 6%) és a prostata tumor (70 éves korra 8%) kialakulásának kockázata is.

       A magyarországi adatokat illetően a BRCA1 mutációk a familiáris emlőtumoros családok 20-30%-ában, míg a BRCA2 mutációk 10-15%-ban mutathatók ki. A leggyakoribb BRCA1 mutációk a 185delAG, 5382insC és T300G az összes BRCA1 mutáció >80%-áért felelősek, míg a BRCA2 mutációk közül a 9326insA és a 6174delT az esetek >50%-át fedi le.

       Miután a BRCA1/2 mutációk gyakorisága csak a fokozott kockázattal járó esetekben jelentős, így a mutációk keresése a következő esetekben tekinthető indokoltnak:

·        3 vagy ennél több 1. vagy 2. fokú rokon van a család azonos ágán, akinél emlő daganat mutatható ki

·        3-nál kevesebb érintett rokon van, de

§         a betegnél a daganat kimutatása 45 éves kor előtt történt

§         valamelyik családtagnál találtak genetikai eltérést

§         a család azonos ágán legalább egy emlő és egy ovárium tumoros beteg van

§         többszörös primer vagy bilaterális emlőtumor diagnosztizálható a betegnél vagy valamelyik családtagnál

§         férfi emlőtumor fordul elő a családban

§         a beteg fokozott rizikójú etnikumhoz tartozik (pl. Ashkenazi zsidók) és van emlő/ovárium tumoros beteg a családban

 


A meghatározás elve:

Három allél-specifikus PCR ill. egy PCR+RFLP módszer segítségével mutatjuk ki a 4 mutáció hiányát vagy meglétét. Amennyiben a szűrőtesztek kétséges eredményt adnak bidirekcionális szekvenálással igazoljuk a mutációk jelenlétét.

Minta: Alvadásgátolt (EDTA, citrát) vér.

 

Az eredmény értékelése:

A vizsgálat eredménye, valamennyi mutációra nézve, a következő lehet:

1.Homozigóta vad            2., Heterozigóta           3., Homozigóta mutáns

Amennyiben az adott egyén esetében nem mutatható ki a vizsgált négy mutáció egyike sem mindenképpen hangsúlyozandó, hogy további ritka mutációk elképzelhetőek. Tehát a negatív eredmény nem jelenti azt, hogy a vizsgált egyénnek nincs vagy nem is lesz soha emlő vagy ovárium tumora és nem jelenti azt sem feltétlenül, hogy nincs fokozott kockázata ezek kialakulására. A pozitív vizsgálati eredmény egyértelműen fokozott kockázat meglétét igazolja. Ilyenkor hangsúlyozandó azonban, hogy ez nem jelenti feltétlenül azt, hogy az illetőnek már emlő vagy ovárium tumora van vagy az mindenképpen ki fog alakulni. Mindenképpen indokolt ezeknél az egyéneknél a fokozott prevenció, amelynek részletei az idézett közleményekben megtalálhatók. A bizonytalan, ismeretlen jelentőségű mutációk kimutatása esetében mindenképpen javasolt a beteg tájékoztatása az eredményről és további családtagok vizsgálata is segíthet az értékelésben. Ilyen egyének esetében mindenképpen egyénre szabott prevenciós terv kialakítása célszerű.

 

A vizsgálatkérés módja, az eredmények közlése:

A MEDSOL „KIZMOLPT” kérőlapján az „BRCA1 mutációk kimutatása” és „BRCA2 mutációk kimutatása” elnevezés kijelölésével rendelhető meg a vizsgálat. A hagyományos kérőlapon is ezt kell bejelölni.

A meghatározáshoz egy cső citráttal, vagy EDTA-val alvadásgátolt vér szükséges. Amennyiben a vizsgálattal kapcsolatban bármilyen kérdés merülne fel, kérjük forduljanak Dr. Antal-Szalmás Péterhez, az Onkológiai Diagnosztikai részleg vezetőjéhez (4104, 4997, vagy 4502-ös mellék).

Eredményeket kéthetente egyszer adunk ki. A négy szűrővizsgálat összesített pontértéke  17513 pont, 1-1 bidirekcionális szekvenálásé pedig 24415 pont, ami járóbetegek esetében természetesen nem a klinikát terheli.

 

Debrecen, 2003. július 27.

 

 

Dr. Muszbek László s.k.

akadémikus, egyetemi tanár

a Klinikai Biokémiai és

Molekuláris Patológiai Intézet igazgatója

 

Irodalom:

1., New York State Department of Health: Genetic susceptibility to breast and ovarian cancer – assessment, counseling and testing guidelines. www.health.state.ny.us/nysdoh/cancer/obcancer/contents.htm

2., National Cancer Institute Genetics of breast and overian cancer – health professional version. www.nci.nih.gov/cancerinfo/pdq/genetics/breast-and-ovarian

3., W. Burke et al., JAMA 277: 997-1003, 1997

4., Cs.I. Szabo and M.C. King, Am.J.Hum.Genet. 60:1013-1020, 1997

5., P.C.R. Chan et al., Clin.Chem. 45:1285-1287, 1999

6., S.J. Ramus et al., Am.J.Hum.Genet. 60:1242-1246, 1997

7., B. Csokay et al., Cancer Res. 59:995-998, 1999

8., M. van der Loou et al., Int.J.Cancer 86:737-740, 2000

9., Oláh E., Orvosi Hetilap 140:451-466, 1999